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单绒毛膜双羊膜囊双胎减胎的研究进展

2020-01-05

  【摘要】与辅助生殖技术(ART)相关的单卵双胎(MZT)的发生率不断升高,双胎妊娠绒毛膜性的判定可对其风险进行分层。单绒毛膜双羊膜囊(MCDA)双胎围生期具有高发病率和死亡率,其各种减胎方法各有利弊,传统的阴道超声引导下的胚胎组织穿刺抽吸术具有局限性,现主要采用血管闭塞技术用于对MCDA双胎进行选择性减胎,比如脐带双极电凝术和射频消融术等。减胎术的并发症主要有未足月胎膜早破(PPROM)和早产。但有关MCDA的各种减胎方法的时机、适应症及预后等尚未形成统一的标准.故对于减胎术后的新生儿必须进行长期的随访。

  自从1984年Yovich等首次报道了体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术后的单卵双胎妊娠,临床上已经认识到不仅IVF后的双卵妊娠率普遍提高,IVF后的单卵分裂妊娠发生率相比自然妊娠也有所增加。有文献指出辅助生殖技术(ART)后的单卵双胎妊娠发生率为自然妊娠的2~12倍。发生单卵双胎的原凶可能是IVF、卵巢刺激、母亲年龄的增加、透明带的操作;另一个潜在原因可能是延长的囊胚培养和培养的介质。但是关于行ART时的临床干扰与随之发生的单卵双胎多胎妊娠的关系仍是推测的。自然妊娠的单卵双胎已经被报道的风险有早产、生长不一致性、发育畸形和死亡率增加等。与自然妊娠的单卵双胎相比,ART后的单卵双胎存在更多风险,因为移植的胚胎数目通常为2~3个,使ART后的单卵双胎伴有三胎及以上多胎妊娠(high-order multiple pregnancy,HOMP)的机会增加,即同时伴有单卵双胎和HOMP所引起的两种风险。笔者就单绒毛膜双羊膜(MCDA)双胎减胎的研究进展综述如下。

  1 单卵双胎的分类与判定

  单卵双胎分为4类:胚胎分裂发生在受精后的笫l~3天,形成双绒毛膜双羊膜囊(DCDA)双胎,约占单卵双胎的25%~30%;分裂发生在受精后的第4~8天.形成MCDA双胎,这种现象约占75%;如果分裂发生在受精后的第8~12天,则形成单绒毛膜单羊膜囊(MCMA)双胎;第13天及以后分裂则会形成联体儿。胎盘数目和在胎膜底部出现的“λ”或者“T”标志是行超声判定绒毛膜性的两个最有用的参数。“λ”或“双峰”标志意味着是双绒毛膜(DC),“T”标志意味着是单绒毛膜(MC)。最好在孕早期行超声判定绒毛膜性,因为进展到孕中期,叶状绒毛膜的退化可能导致“λ”标志的消失,如果孕早期没有行超声判定绒毛膜性,而在判定胎儿性别时发现性别不同或发现两个分开独立的胎盘,也可认为是DC;如果双胎性别相同且只有一个胎盘,两胎间的胎膜厚度可用来判定绒毛膜性:厚度<2>2mm则是DC。判断绒毛膜性的“金标准”是产后的胎儿或胎盘的DNA指纹的多态性识别。因为MCMA发生率低,在临床上鲜有报道。所以重点在于区别DCDA和MCDA。早期超声判定绒毛膜性对双胎妊娠的风险分层具有重要意义,与DCDA相比MCDA有更高的围生期发病率和死亡率,故笔者此次重点讨论MCDA的病理生理与高风险、减胎方法、时机、适应证及预后和并发症。

  2 MCDA的病理生理与高风险

  血管吻合支是引起双胎输血综合征(TTTS)、选择性宫内生长受限(sIUGR)、双胎反向动脉灌注序列征(TRAP sequence)等MCDA双胎特有并发症的解剖学基础。当一胎发生宫内死亡时,另一胎死产或者大脑损害的风险就会增加,因为两胎之间胎盘吻合支的存在,可能会发生活胎急性反向失血到胎盘以及死亡胎儿体内,使得幸存胎儿的循环血容量减少,从而导致双胎死产或缺氧缺血性脑病。2006年对28个研究进行的系统性回顾研究表明,4 500例双胎妊娠中有1胎宫内死产后,MC与DC者另一胎的死亡率分别为12%和4%,神经系统畸形率分别为18%和l%。因为胎盘共享而引起的并发症不仅仅局限于双胎,在双绒毛膜三羊膜囊的三胎妊娠中这些并发症也比三绒毛膜三羊膜囊的三胎妊娠发生率要高。胎盘吻合交通不是造成单卵双胎围生期发病率和死亡率增加的唯一原因。另一胎盘因素是单个胎盘的不均等分配,临床上常表现为slUGR。含有MC双胎的三胎妊娠围生期死亡风险是三绒毛膜三胎的8倍,主要是因为宫内胎儿死亡和早产造成的低出生体质量儿的增加。有研究表明因早产和极低出生体质量儿发生率高,MC双胎的神经系统发病率比DC双胎高3~4倍。MC双胎结构畸形率比DC双胎高3倍,比单胎妊娠高5倍。相对DC双胎来说,MC双胎围生期并发症的高风险不仅仅是因为MC特有的并发症,因为在排除这些并发症后其围生期并发症的高风险仍持续存在。所以不管MC双胎有无TTTS、TRAP等并发症,都需要早期判定绒毛膜性和严密的超声监测。

  3 MCDA的减胎术

  3.1传统减胎术对于DCDA双胎可行靶胎儿心腔内注射氯化钾进行减胎,但因有毒可通过胎盘吻合交通而损害到正常胎儿而不适用于MCDA双胎。当HOMP伴有MC双胎时,传统采用在孕6~8周行经阴道超声引导下穿刺和抽吸胚胎组织术,虽然这种方法操作技术相对简单,但是这种方法有其局限性。早期减胎后随着妊娠的继续有自然减胎的可能,且这种技术相对盲目,主要是依据妊娠囊位置和手术是否方便选择胎儿减胎,在不知道哪个胚胎异常的情况下进行减胎,有可能减去正常胎儿而留下异常的胎儿。

  3.2选择性减胎术

  3.2.1选择性减胎术的适应证与时机适应证:①一胎有严重的结构畸形或染色体异常;②预后不良的TRAP;③TITS中的一胎处于濒死状态,如严重水肿或心功能衰竭;④双胎之一有严重的生长发育受限;⑤HOMP。需要减胎时尽可能地期待至孕32周进行减胎术,这在DC双胎妊娠中是一种被认可的策略,用于避免因手术引起的另一健康胎儿的丢失,但在MC双胎却不合适。事实上,由于孕早期时手术在技术上更简单,同时可避免受影响胎儿的自发宫内死亡和随之发生的对另一健康胎儿的灌注性损害风险,MC双胎妊娠最好在确诊具有减胎适应证后马上行选择性减胎术,但也有文献指出不管选择何种手术或手术的适应证是什么,如果在孕18周以后行减胎术,围生期结局会更好。

  3.2.2 选择性减胎术的方法①脐带双极电凝术(BCO)。此手术被用于在孕18~25周行脐带闭塞。BCO在孕18周前实施时手术相关的胎儿丢失率高,可能是因为不管在何孕龄进行手术都用3cm相同大小的双极钳。在孕19周后行BCO妊娠结局更好,流产率低(小于19周孕龄为45%,大于19周孕龄为3%),但不管在何孕龄行BCO胎儿宫内死亡率相似。优点:初次运用时就可使脐带完全闭塞,可同时消除脐带动脉和静脉内的血流,防止不利的胎儿间出血和灌输;使用操作套管可在闭塞实施前经胎儿镜确认需要闭塞的位置,且可查看闭塞是否完全;可在MCMA妊娠囊内进行额外的操作和手术;在羊水被污染,胎儿镜无法使用时,只需要在超声引导下经单个孔道就能完成的BCO也可使用。缺点:3.8 mm的孔道会增加未足月胎膜早破(PPROM)和早产的风险;发生医源性羊膜破裂的风险将近30%;当靶胎儿囊内的羊水过少时,一些研究表明有将近70%的手术在实施前需要行羊膜腔灌注林格氏液或生理盐水来改善手术视野。②射频消融术(RFA)。此技术通常应用于孕早期。但有文献指出RFA的应用主要取决于手术适应证而不是孕龄。优点:对羊水过少和无羊水者有效;设备直径小,从理论上来说,行RFA者的PPROM和早产的发生率低;RFA的目标是不动的脐血管,而BCO的目标是抓住动态的脐带,容易在抓住后又滑出,所以RFA技术更简单。缺点:过慢的闭塞过程会增加宫内另一胎死亡风险;应用设备引起的热损害会造成PPROM风险增加;RFA产生的电磁冲突会对多普勒信号产生干扰,所以在手术中行多普勒评估是不可行的;RFA价格昂贵,因为其需要一次性的RFA针和特定的射频产生器;RFA针的长度也是其缺陷之一,传统的长度为12 cm,使其在肥胖患者或者在妊娠晚期患者的使用受到限制。③超声引导的间质内激光术。此技术在孕早期已被RFA所代替。因其手术相关的胎儿丢失率高达27%,同时胎膜早破和另一胎死亡的发生率也高,先天性皮肤缺损(ACC)的发生率为8%,且相比RFA来说激光治疗的消融,电凝范围的精确度较差。④经胎儿镜激光脐带闭塞技术(FLOC)。在孕16~20周用激光在脐带的根部电凝脐带或者血管。在超过孕20~22周,血管太粗或者脐带过于水肿以致难以成功电凝时,此技术失败率高;在被血污染的羊水中,不良的视野也会限制其使用。⑤脐带结扎。在孕26周以后脐带过粗难以用双极钳夹住,或在孕早期其他手术无效或者无法实施时(如脐带过于水肿时)使用。此手术另一胎儿的生存率为70%,32周前发生PPROM的概率为30%,即使是有经验的术者也会有10%的失败可能。胎膜破裂的高风险可能与手术的复杂性、手术通道数目较多和手术时间长有关。⑥微波消融(MWA)。关于此技术的应用只在l例MC双胎妊娠伴有不一致胎儿畸形中有报道。其潜在优势为:使用不依靠组织的性质,不受限于能量传导不足的骨、血管和烧焦组织的影响;超声可看到组织电凝的直接证据;可电凝更大的目标组织或者对于相同的目标其所需的电凝时间更短;因为只有最低程度的热渗透效应,电凝区域的血管不会形成变形的消融带。但此技术在可以成为临床上的选择性减胎手术之一前需要深入的研究。⑦高强度聚焦超声。日本最近报道了用这种方法对l例无心畸形胎儿的血流进行消融。这是一种非侵袭性的技术,相比侵袭性手术其有避免发生流产和早产风险的潜能。原理是通过实性组织传输超声波,然后聚焦到靶胎儿内,产生热凝固坏死。此手术经过了多次尝试来达到完全的闭塞,因此有发生灌输相关并发症的可能。但是,这种技术非侵袭性的性质是胎儿治疗上的突破性进步,需要进一步的探究。

  3.2.3 选择性减胎术的预后目前,在各中心应用最为广泛的是BCO和RFA,更新的为RFA。但各中心行RFA后的减胎预后结局却是矛盾的。有研究表明相对BCO来说RFA虽然PPROM和早产的风险更低,但其总体生存率却降低。虽然RFA手术经验增加,且手术适应证也相似,但2013年更大规模的减胎妊娠结局研究表明行RFA的活产率从2010年的88.6%下降到78%。另外一篇报道指出:RFA用于因结构、染色体和基因异常为减胎适应证的选择性减胎结局为活产率92.3%。明显高于文献的78%,可能是因为TTTS行RFA的减胎结局相比其他适应证要差,但仍未达到统汁学意义。两个回顾性研究RFA和BCO的文献得到的结果也是矛盾的。Roman等研究指出RFA和BCO的生存率相似(87% vs. 88%),手术后2周内PPROM发生率也未达到统计学意义。RFA相比BCO,术中额外需要的其他操作更少,如需要行羊膜腔凋灌注的比例(10% vs. 75%)和需要行羊水减量的比例(5% vs. 40%)。Bebbington等发现BCO组的总体生存率更高(85.2% vs. 70.7%)。这个差别主要是因RFA组小于28周的另一胎死亡率更高所致(59% vs. 29%)。所以需要更大的样本量进行比较BCO和RFA结局的随机对照研究。

  3.2.4选择性减胎术的并发症所有的选择性减胎手术都有一定的发生并发症和死亡的风险。2009年Rossi等发表的一项对复杂性MC妊娠行微创手术进行选择性减胎的345个案例回顾性分析表明:手术的失败率为3%,伴有15%的宫内死亡率和4%的新生儿死亡率。PPROM和早产是最常报道的两种减胎并发症。PPROM的发生率为20%~30%,可能与手术中应用的装置直径有关。行BCO组的PPROM和早产发生率比RFA组更高(分别为27% vs. 13.7%和22.4% vs. 7%)。通过降低设备的直径,缩短手术时长和减少对另一胎儿孕囊的刺激,可以降低PPROM发生率,但是手术前早已存在的疾病如羊水过多和多胎妊娠已经造成子宫过大,同样有发生PPROM的潜在风险。有学者对118例行BCO减胎的预后进行分析后指出:当成功进行BCO减胎后,如果妊娠能够继续,而后主要的并发症即为早产,早于32周的早产发牛率为31%,62%的早产是继发于PPROM。有报道指出宫颈长度小于3 cm是早产的另一风险因素,测量宫颈长度可以帮助判断哪些患者需要在术后进行严密监测。其他与用侵袭性手术行选择性减胎术有关的围手术期并发症有绒毛膜羊膜炎、另一胎死亡和绒毛膜-羊膜分离等。行选择性减胎的案例中已经被报道有高达15%的另一胎儿发生宫内死亡,但这一概率仍旧低于一胎自然死亡后另一胎的宫内死亡率。众所周知,在发育中大脑的急性损害向白质软化症和局灶性脑实质丢失的发展速度相比成熟的大脑更快,所以在术后2周的核磁共振成像(MRI)随访可以判定严重的大脑后遗症。术者的经验很重要,随着术者经验的增加,手术并发症会随之降低。Lee等发现行RFA治疗的TRAP序列征在大型中心的生存率高于那些只做过少量手术的小型中心(85% vs. 56%)。

  4 结语

  单卵双胎的高发生率与ART普及有关。高风险妊娠的单卵双胎要先判定绒毛膜性行风险分层其中的MCDA双胎,因胎盘血管吻合支的存在引起了其特有的并发症,围生期死亡率和发病率高,需要在适当的时候行减胎术。传统方案为存6~8周时行经阴道超声引导下穿刺和抽吸胚胎组织术,但其具有局限性。更为合理的是选择性减胎术.现主要采用脐带血流闭塞技术:BCO、RFA、脐带结扎和FLOC。最新报道的选择性减胎技术为MWA和高强度聚焦超声。因此,减胎术前应充分告知患者并签署知情同意书后,综合考虑患者的意愿、孕龄以及是否具有一胎严重畸形或生长发育受限等临床适应证。

  (文章来源:中国妇产科在线)


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